2006 노벨 생리/의학상 - RNAi

잘알려져있다시피.. 2006년 노벨 생리/의학상(Prize in Physiology or Medicine)은..

유전자 발현을 조절/방해하는 물질인 RNAi를 발견한  이제 40대 중반이 갓 넘은..  미국 스탠포드 의대의 앤드류 파이어 박사(Andrew Z. Fire, 1959-)와 매사추세츠 의대의 크레이그 멜로 박사(Craig C. Mello, 1960-)가 선정되었었습니다...

 

보통 하나의 새로운 학설이 발표되면, 10~15년 또는 그 이상의 긴 시간동안 여러 연구자들에게 검증을 받은 후에나 결정되어왔던 노벨상 수상의 전례로 보았을때.. 논문 발표 후 단 8년 만에... 이들 젊은 연구자들의 노벨상 수상은 파격에 가까웠다고 할 수 있겠지요.. (완전 부러움.. -_-;; ㅎㅎㅎ)

 

이는.. 그.만.큼..  기존 전통적인 생명과학연구 tool을 뛰어넘는 RNAi의 효용성 및 혁신성과 더불어.. 여러 생명과학자들 및 의료연구자들이 기대하는 RNAi의 막대한 기대파급효과를 반증하는 것이라고 할 수 있겠습니다... 음음...

 

그래서.. 오늘은 노벨상위원회 홈페이지(http://nobelprize.org)에서 이들의 연구내용을 발췌하여 소개해볼까합니다..  ^ㅡ^);

일반적으로.. DNA의 유전정보는 mRNA로 전사되어, 이는 다시 Protein으로 발현된다는 Central Dogma에 대한 설명... 여기서 RNAi (RNA interference)는 mRNA를 타겟으로하여 이를 분해함으로써 이러한 일반적인 protein발현 과정을 방해한다는 것이죠..

이러한 RNAi현상은 정상적인 세포내에 존재하는 natural한 유전자 발현조절 mechanism 중의 하나입니다...

즉, 세포는 이미 수많은 miRNA (micro RNA)를 통한 RNAi mechanism을 이용해.. 다양한 유전자에 대한 발현조절 수단으로 이용하고 있으며, 이는 또한 외부에서 유래한 virus의 dsRNA에 대한 방어기작으로도 RNAi mechanism을 이용하고 있다는 설명입니다.

 

또한.. 이러한 세포내의 RNAi mechanism을 이용하여, 우리가 원하는 타겟유전자에 대해 상보적인 sequence를 갖는 dsRNA을 인위적으로 세포내에 도입한다면, 원하는 타겟 유전자의 발현을 저해하는 파워풀한 research tool로 이용할 수 있다는 설명입니다.

RNAi mechanism에 대한 간략한 설명이죠~ 세포내로 도입된 dsRNA는 Dicer라는 RNase III enzyme에의하여 RNAi를 일으키는데 필요한 작은 조각(~21n.t., 3'-overhang)의 siRNA (small interfering RNA)로 프로세싱되게 됩니다.   이렇게 형성된 siRNA 중.. 한가닥의 RNA(passenger strand)는 제거되고, 남은 한 가닥의 RNA (guide strand 혹은 anti-sense strand)는 RISC complex와 결합하게 됩니다.   RISC complex와 결합된 guide strand RNA는 상보적인 염기서열을 갖고있는 타겟 mRNA와 결합하게 되는 거죠... (끝났어~이젠~ -_- ㅎㅎ)   이렇게.. activation된 RISC complex와 결합된 타겟 mRNA는 절단되게되어 단백질합성이 저해됨으로써 유전자 정보의 흐름이 차단되게되는것입니다.

이 그림은 파이어 박사와 멜로 박사의 역사적인 RNAi 실험이라지요..  'ㅡ')..!   C.elegans의 근육단백질 유전정보를 갖는 sense mRNA 또는 anti-sense mRNA를 각각 주입하였을 때는 아무런 변화가 일어나지 않았으나..  sense mRNA와 anti-sense mRNA를 결합한 double stranded RNA (dsRNA)를 도입하였더니...   신기하게도.. 이 근육단백질의 양이 오.히.려.. 감소되어.. 근육경련을 동반한 몸체의 뒤틀림 현상이 관찰된 것이죠.. 'ㅡ')..! 아하~!!! 타겟 mRNA와 상보적인 sequence를 갖는 double stranded mRNA를 도입하면.. 타겟유전자의 발현이 오히려 억제되버리는 메카니즘이 있는 것이구나~!!! ㅎㅎㅎ

연구하고자하는 특정 유전자의 알려지지않은 기능을 알아보고자 할때... 일반적으로 이 유전자의 기능을 억제하여 봄으로써 그 유전자의 기능을 역추적하는 reverse-genetics연구법은 매우 일반적인 생명공학연구기법이라 할 수 있습니다. 이러한 연구를 위하여.. 특정 유전자가 발현하는 단백질에 대한 inhibitor등이 존재할때는 이러한 연구가 수월할 수 있지만.. 대부분의 경우는 이러한 연구를 위하여 수개월의 시간과 노력이 필요한 knockout mouse를 이용한 연구에 의지할 수 밖에 없었지요...   하지만.. 이젠.. RNAi를 이용한다면, 단 몇일만에 내가 원하는 유전자를 마음대로 knockdown해볼 수 있게된 것 입니다. 또한 요즘은 수천개의 유전자에 대한 siRNA library 또는 shRNA library가 이미 구축되어 있으며, 이러한 RNAi library들은 wide genome screening에 이용될 정도로.. RNAi는 그야말로 파.워.풀.한 생명공학 연구툴로 자리잡아가고 있습니다.   또한, RNAi의 질병치료제로서의 이용 연구도 매우 활발하게 진행되고 있다지요...   RNAi를 이용한 치료제 중엔 임상시험단계에 들어간 케이스도 있다하니.. 조만간 RNAi를 이용한 유전자치료제가 환자치료에 직접 쓰여질 날도 멀지않은 듯 합니다...  ^ㅡ^);;;;   ..............   하여튼... 모든 이들의 예상보다 이른 노벨상을 수여하게된 파이어 박사는 노벨상 수상식장에서 가진 인터뷰에서..   "아직 RNAi의 생체내 기전 및 역할에 대한 이론적 정립이 완성된 상태도 아니고, 지금까지의 RNAi mechanism 규명에 다른 연구자들의 기여가 매우 크기 때문에 자신들만 상을 수상하는 것이 믿기지 않으며, 떳떳하지 못한 마음과 죄송스런 마음이 있습니다.."   라고 겸손한 말씀을 하셨다고 합니다... -_-);   사실.. 파이어 박사의 말대로 많은 연구자들의 RNAi연구결과가 없었으면 불과 8년이라는 짧은 기간에.. 유전자 기능규명을 위한 기초연구툴에서 신약개발툴에 이르기까지 모든 생명과학분야의 핵심기술로 부상하지는 못하였겠지요...   ^ㅡ^)v