염증반응 ( NF-kB )

NF-kB는 염증반응과 발생과정에 중요한 신호전달 물질이다. 염증반응 신호전달에 대해서는 지금까지 광범위하게 연구되었지만 발생 신호전달에 대해서는 그다지 알려진 바가 없다. 그나마 잘 알려진 것이라면 초파리의 Dorsal이라는 NF-kB 유사 단백질이 등-배 축의 결정에 중요한 역할을 한다는 정도이다.

염증반응에서, 상처가 나거나 외부 감염체가 체내로 들어왔을 때, 초기단계 면역반응을 맡고있는 백혈구들이 몰려들어 cytokine을 뿜어낸다. Cytokine은 펩타이드인데 이 물질이 염증반응을 시작하게 하는 리간드이다. Cytokine에는 TNF시리즈와 IL시리즈가 있다. 여기서는 TNF-a에 대한 그림을 보여주고 있다.

리간드를 받아들이는 리셉터는 TNF-a의 경우 TNF-a 리셉터, IL-1의 경우 IL-1으로 모양이 크게 다르지만 유발하는 신호는 거의 동일하다. 리셉터 3개가 모이면 이것의 cytoplasmic domain에 adaptor protein들이 달라붙는다. TRADD, RIP, TRAF2가 그것이다. RIP은 리크루트되기는 하지만 그 기능은 아직 모른다. 이것의 kinase domain이 역할을 하지 않기 때문이다.

어댑터들이 모이면 신호전달이 시작된다. 첫 단계에서 IKKK(IkB kinase kinase)가 activation된다. 아직 IKKK는 확인되지 않았다. 다음 단계에서 IKK(IkB kinase)가 phosphorylation 되면서 활성을 나타낸다. IKK는 heterotrimer인데 kinase subunit인 a와 b, regulatory subunit인 r로 구성되어 있고 phosphorylation 되는 부분은 b subunit이다. b에 phosphorylation 되면 활성을 띄게 되어 IkB를 두군데 phosphorylation 시킨다.

IkB는 NF-kB의 inhibitor로서 평상시에는 NF-kB의 nuclear localization signal 부분을 가리고있어 NF-kB가 핵 안으로 들어가지 못한다. IKK가 IkB를 phosphorylation시키면 두 단백질은 분리되고 IkB는 ubiquitylation되어 proteosome에서 분해된다.

NF-kB의 nuclear localization signal이 열리면 핵 안으로 들어갈 수 있게 되며 핵안으로 들어간 NF-kB는 coactivator와 함께 target gene을 transcription시킨다. NF-kB의 target gene은 지금까지 60개가 넘는 것으로 알려져 있다. 그들 중에는 IkB도 있다.